抗骨質疏松藥物的分類

目前認為性激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽和降鈣素等四類骨吸收抑制劑對預防和/或治療絕經后骨質疏松癥是有效的。

      性激素替代療法（Hormone Replacement Therapy，HRT）對絕經后婦女骨質疏松癥的預防。 HRT應用至今有70多年歷史。以往人群研究主要在絕經早期婦女中, 以骨密度為觀察有效性的終點。雌激素抑制骨吸收、減少骨量丟失、增加脊柱骨密度達到2-4%。已公認對骨質疏松癥有預防作用。但雌激素預防骨折作用，以及雌激素、孕激素對許多其它組織包括乳腺、子宮、心血管的影響以及嚴重的較少發生的深靜脈栓塞等副作用，以往尚缺乏長期、前瞻性的試驗加以闡明。

 

 

    雌激素替代療法和性激素替代療法在預防絕經后骨質疏松癥正進一步探索安全有效的方案來預防骨折并權衡心血管病和乳腺癌的利弊，在雌激素替代療法中要嚴格挑選適應癥，加強隨訪，以期減少風險。例如對無雌孕激素禁忌癥的絕經后婦女，有更年期癥狀或有泌尿道萎縮帶來的痛苦，及需要預防骨質疏松癥者（骨量低、有骨質疏松癥高危因素）可以短期使用性激素，等癥狀消失后，應改用其它藥物。不主張長期應用來預防一些慢性病包括心血管病和骨質疏松癥。

 

（二）、選擇性雌激素受體調節劑選擇性雌激素受體調節劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)是一種人工合成的非激素制劑,可以與雌激素受體結合,選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產生類雌激素或抗雌激素作用。由于不同SERM結構上的特點，產生了對不同受體親和力的不同，在組織中發揮的生物效應不同。

 

雷若昔芬 Raloxifene （易維特）是第一個被美國FDA批準用于預防和治療絕經后骨質疏松癥的選擇性雌激素受體調節劑。雷若昔芬是非甾體類苯唑噻吩SERM。它對骨、脂肪代謝和腦組織有雌激素激動劑的活性，而對乳腺和子宮有雌激素拮抗劑的作用。

 

MORE臨床試驗[4]（Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation, MORE）是一項大規模、多中心、雙盲和安慰劑對照的絕經后骨質疏松癥試驗。在25個國家180個中心內的7705名絕經后骨質疏松癥婦女中隨機服用安慰劑或雷若昔芬60mg/天或120mg/天，所有病人每天給予500mg鈣和400-600IUVitD。三年治療期，一年的延長期。

 

MORE臨床試驗結果：雖在股骨頸和椎體骨密度提高僅2.1%-2.7%,但腰椎骨折危險性降低了30%-50%,但對非椎體骨折危險性沒有明顯降低。與HRT形成對比，它不增加子宮內膜的厚度，不引起陰道出血，顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性（達72%）。對血脂代謝有良好的作用，可降低LDL-C和TC,但又不引起C反應蛋白及甘油三脂的升高。常見的副作用是潮熱和腿部痙攣痛，但一般不嚴重，很少停藥，嚴重的少見的副作用是深靜脈血栓栓塞。

 

SERM的藥物開發剛起步。目前一種有利于骨及心血管而不刺激子宮內膜及乳腺，不增加轟熱癥狀的新型SERM 正在研制中。SERM均無雌激素防治泌尿道萎縮后產生的炎癥的作用，及緩解絕經后癥狀的作用。

 

（三）、雙膦酸鹽類近30年來（雙膦酸鹽Bisphosphonates）類藥物已發展成為對骨吸收最強的抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預防和治療原發性骨質疏松癥（增齡和絕經后）、制動性骨質疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發育不良、炎癥性骨病等治療。可用于糖皮質激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發性骨質疏松。對惡性腫瘤及paget`s骨病引起的高鈣血癥作為一線治療藥物。

 

1. 雙膦酸鹽作用機理 雙膦酸鹽對骨骼的作用主要是抑制破骨細胞介導的骨吸收：（1）抑制破骨細胞前體分化和募集，抑制破骨細胞形成；（2）破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，致破骨細胞凋亡；（3）附著于骨表面，影響破骨細胞活性；（4）干擾破骨細胞從基質接受骨吸收信號；（5）通過成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。雙膦酸鹽的附屬基團調節上述的作用。不同雙膦酸鹽類制劑，由于碳原子上連接的側鏈結構不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。R1側鏈基團（OH）提高其與羥膦灰石的結合，R2側鏈基團決定其抗吸收的能力。羥乙膦酸鈉（Etidronate）第一代雙膦酸鹽應用治療量時會引起礦化障礙，故周期性間歇治療。近年來成功的開發了多種第三代雙膦酸鹽。它是一種R2側鏈上氨基基團，而增強了抑制骨吸收能力，較羥乙膦酸鈉增強1000倍，當應用治療劑量的6000倍時才影響礦化，故一般治療劑量不會引起礦化障礙。第三代雙膦酸鹽中阿侖膦酸鈉的研究和應用最為廣泛。

 

2.阿侖膦酸鈉 Alendronate（福善美片 固邦）在骨質疏松癥預防和治療中的作用。 Alendronate 是一個被廣泛地有效的治療骨質疏松癥的雙膦酸鹽，在多項隨機、雙盲、安慰劑對照的大規模臨床試驗研究中，其抗骨折的有效性是一致的，是有說服力的。阿侖膦酸鈉并能預防絕經后骨量丟失。

 

（1）、FOSIT 臨床研究（Fosamax International Trial） 一項由34個國家、153個中心的1908例絕經后骨密度T值≥-2SD婦女隨機分成阿侖膦酸鈉組10mg/天及安慰劑組，所有婦女都服用元素鈣500mg/天，為期一年。試驗結果：①治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4.9%,股骨頸2.4%,粗隆3.6%,全髖3.0%。②阿侖膦酸鈉組非椎體骨折危險性降低47%。③骨轉換率下降50%-70%。④不良事件發生率與安慰劑相似。

 

（2）、FIT骨折干預治療研究（Fracture Intervention Trial） 6459名絕經后骨質疏松癥婦女，根據是否存在椎體骨折，病人分為椎體骨折組和非椎體骨折組。椎體骨折組2027例病人隨機分為安慰劑組和阿侖膦酸鈉組。阿侖膦酸鈉5mg/天治療二年之后10mg/天三年，所有婦女均服用鈣劑和VitD，治療五年后，臨床椎體骨折發生率分別降低了47%和55%；髖部和腕部骨折分別減少了51%和48%。因此，阿侖膦酸鈉增加骨量同時使新形成的骨骼質量得以保持，骨折危險性顯著降低。

 

（3）、阿侖膦酸鈉十年臨床資料匯萃 在阿侖膦酸鈉III期臨床研究基礎上延長研究連續十年使用阿侖膦酸鈉10mg/天，同時服用鈣劑，十年后骨密度較基礎值明顯持續上升：腰椎上升達13.8%,股骨大轉子上升達10.7%。骨轉換指標（骨堿性磷酸酶和尿末斷肽）在治療3-6個月后即下降至絕經前水平，并且十年內持續穩定此水平，新發非椎體骨折的發生率持續降低。

3、利塞膦酸鹽(Risedronate，Ris) 是新型的雙膦酸鹽類藥物。有二項大樣本的前瞻性研究：一項在1226例伴有椎體骨折的骨質疏松患者中分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組，治療3年后椎體新發骨折危險性下降40%，新發非椎體骨折率降低33%。另一項2458例骨質疏松患者分成口服2.5mg、5mg/日Risedronate組及安慰劑組治療，三年后，5mg/日劑量組椎體骨折和非椎體骨折分別下降41%和39%。

 

 

1．降鈣素與骨強度降鈣素通過直接與破骨細胞的受體結合，快速抑制破骨細胞的活性，從而發揮抑制骨吸收的作用。可以防止骨小梁斷裂、穿孔，增加高轉換型骨質疏松癥的骨量及抑制低轉換率型骨質疏松癥的骨量減少和維持骨量。但是，低轉換型骨質疏松癥患者長期用藥，有導致新骨減少，陳舊骨相對增加，骨質變差的后果。對于高轉換率患者，骨量增加2-3年達到高峰，此后也存在同樣危險。因此，對高轉換率骨質疏松癥患者可施行間歇給予降鈣素的FR療法來反復地進行抑制和解除治療（De Pression Free）,對于正常或低轉換率型骨質疏松癥應考慮促進骨形成制劑并用。

 

2.降鈣素有強烈鎮痛作用。對于骨質疏松癥引起的腰背部疼痛(特別是椎體的急性骨折時)的高轉換率骨質疏松癥患者，該類制劑可作為首選藥物之一。降鈣素作用于神經中樞特異性受體，升高β內啡肽水平，降鈣素阻止鈣離子進入神經細胞，抑制疼痛介質前列腺素的合成。但降鈣素長期應用會導致降鈣素受體的減少，必須在治療時注意。

 

3.Proof 試驗[8]（預防骨質疏松性骨折再發的研究）。 1226名絕經后骨質疏松癥婦女應用200IU（而非其它劑量）鮭魚降鈣素鼻噴劑，療程5年，椎體骨折發生率下降36%。對非椎體骨折沒有作用。Calcitonin在抗骨折有效性研究資料較少一致性。

 

     雖然所有抗骨吸收治療藥物都是對破骨細胞的作用，但他們之間有不同,包括應用指針（預防、治療或兩者都有）、服藥方式、抗骨折的部位、對骨以外的作用和副作用等。臨床醫生可對每一個病人選擇不同的抗骨吸收治療藥物進行個體化的治療。